تلعب البروتينات المرتبطة بالغشاء دورًا حيويًا في مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية، غير أنه لا يزال يُجهل الكثير عن كيفية ارتباطها بالغشاء. إنزيم الفوسفوليباز A2 المرتبط بالبروتينات الدهنية (\( \mathrm{Lp\text{-}PLA}_2 \)) هو أحد هذه البروتينات المهمة لصحة القلب والأوعية الدموية، إلا أن آلية عمله على غشاء الفوسفوليبيد ظلت غامضة. لتسليط الضوء على ذلك، استخدم الباحثون في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو أدوات تجريبية وحاسوبية متقدمة لتوضيح كيفية تفاعل الإنزيم مع الغشاء وتحديد ركائزه المفضلة. نُشرت النتائج في 3 يناير 2022 في النسخة الإلكترونية لوقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.
يتفاعل \( \mathrm{Lp\text{-}PLA}_2 \) مع البروتينات الدهنية في مجرى الدم، بما في ذلك الأنواع الشائعة مثل البروتين الدهني منخفض الكثافة (\( \mathrm{LDL} \)) والعالي الكثافة (\( \mathrm{HDL} \)). تتكون هذه الجسيمات من طبقة فوسفوليبيدية كروية تحيط بقطرة من الدهون وإسترات الكوليسترول. مع مرور الوقت، تتأكسد الفوسفوليبيدات في هذه الطبقة الخارجية، مما يؤدي إلى تشكّل الجذور الحرة وزيادة التأكسد، ويساهم ذلك في تراكم اللويحات وتطور أمراض القلب والأوعية الدموية. يقوم \( \mathrm{Lp\text{-}PLA}_2 \) بتحرير هذه الفوسفوليبيدات المؤكسدة من غشاء الجسيم الدهني، مطلقًا أحماضها الدهنية التي يتم استقلابها لاحقًا. إن فهم دقيق لهذه العملية يفتح آفاقًا جديدة لعلاجات أمراض القلب والأوعية الدموية.
قال إدوارد أ. دينيس، دكتوراه، المؤلف الرئيسي للدراسة وأستاذ متميز في علم الأدوية والكيمياء الحيوية بكلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو: "يسعدني أننا تمكنا من الغوص أعمق من أي وقت مضى في آلية عمل هذا الإنزيم. باستخدام أحدث التقنيات في علم الدهون والمحاكاة الديناميكية الجزيئية، حصلنا على صورة تضاهي ألف كلمة. لدينا الآن مقاطع فيديو توضح عمل الإنزيم على المستوى الذري، ما سيساعدنا في اكتشاف طرق لتفعيل أو تثبيط نشاطه بما يخدم الأغراض العلاجية."
كشفت هذه المقاربة المتقدمة عن منطقة ببتيدية محددة تتكون من حلزونين ألفا متصلين بحلقة تعمل كبوابة لموقع الإنزيم النشط. عادةً ما تكون هذه البوابة في وضع "مغلق"، ولكن عندما يرتبط \( \mathrm{Lp\text{-}PLA}_2 \) بغشاء الفوسفوليبيد، يخضع الإنزيم لتغير تكويني ألوستيري يفتح البوابة ويزيد من حجم الموقع النشط. كما أظهر فريق دينيس، بقيادة المؤلف الأول فارنافاس د. موتشاليس، دكتوراه، أي من ركائز الفوسفوليبيد المؤكسدة تتمتع بأعلى تقارب مع الإنزيم. كما حدَّدوا جيب ارتباط مميزًا يختلف عن جيوب مثبطات الأدوية المعروفة، وقد يشكل هدفًا جديدًا لتطوير مثبطات علاجية مستقبلية.
تأتي هذه الدراسة الأخيرة ضمن سلسلة طويلة من الأبحاث في مختبر دينيس الهادفة إلى تطوير إطار نظري موحد لوظائف الفوسفوليبازات. سبق أن اقترحت المجموعة مفهوم التنظيم الألوستيري المعتمد على الغشاء لإنزيمات \( \mathrm{PLA}_2 \)، غير أنها اقتصرت حتى الآن على دراسة تلك الإنزيمات التي تتفاعل مع الطبقات الثنائية للفوسفوليبيد (كما في الأغشية الخلوية والعضيات). أكدت هذه الدراسة أن آلية مماثلة يمكنها تسهيل عمل الفوسفوليباز على الطبقات الأحادية للفوسفوليبيد، كما هو الحال على سطح البروتينات الدهنية.
وقال دينيس: "تتمتع إنزيمات \( \mathrm{PLA}_2 \) بوظائف جوهرية في الالتهاب والهضم وصحة الدماغ والمزيد، لذا من المدهش رؤية هذا التنوع الواسع من الإنزيمات تشترك في استراتيجية عمل مماثلة. لقد درسنا هذه العائلة الفائقة من الإنزيمات لما يقرب من 50 عامًا، وللحصول أخيرًا على هذه الصورة الكاملة لكيفية عملها أثر كبير في دفع المجال بأكمله إلى الأمام."