نُمُوذَجٌ حَاسُوبِيٌّ لِإِنزِيمِ الدَّمِ قَدْ يُؤَدِّي إِلَى أَدْوِيَةٍ جَدِيدَةٍ لِأَمْرَاضِ الْقَلْبِ وَالْأَوْعِيَةِ الدَّمَوِيَّةِ

الصورة: Lp-PLA2 في تَكْوِينِهِ "المَغْلُوقِ" (يَسَار) وَتَكْوِينِهِ "الْمُفْتَوَحِ" (يَمِين) بِمُجَرَّدِ ارْتِبَاطِهِ بِطَبَقَةِ الْفُوسْفُوْلِيبِيدِ الأَحَادِيَّةِ.
المَزِيدُ مِنَ الْمَعْلُومَاتِ: الْائْتِمَانُ: عُلُوْمُ الصِّحَّةِ بِجَامِعَةِ كَالِيفُورْنِيَا فِي سَانْ دِيِّيْغُو

تَلْعَبُ الْبُرُوتِينَاتُ الْمُرْتَبَطَةُ بِالْغِشَاءِ دَوْرًا حَيَوِيًّا فِي مُجَمَّوعَةٍ مُتَنَوِّعَةٍ مِنَ الْعَمَلِيَّاتِ الْخَلِّوِيَّةِ، وَمَعَ ذَلِكَ، لَا يُعْرَفُ الْكَثِيرُ عَنْ آلِيَّةِ ارْتِبَاطِهَا بِالْغِشَاءِ. إِنَّزِيمُ الْفُوسْفُوْلِيبَازِ A2 الْمُرْتَبَطُّ بِالْبُرُوتِينَاتِ الدَّهْنِيَّةِ (Lp-PLA2) هُوَ أَحَدُ هَذِهِ الْبُرُوتِينَاتِ الَّتِي تَلْعَبُ دَوْرًا مُهِمًّا فِي صِحَّةِ الْقَلْبِ وَالْأَوْعِيَةِ الدَّمَوِيَّةِ، لَكِنَّ آلِيَّةَ عَمَلِهِ عَلَى غِشَاءِ الْفُوسْفُوْلِيبِيدِ كَانَتْ غَيْرُ مَعْرُوفَةً. لِمُعَالَجَةِ هَذَا الْأَمْرِ، اِسْتَخَدَمَ الْبَاحِثُونَ فِي كُلِّيَّةِ الطِّبِ بِجَامِعَةِ كَالِيفُورْنِيَا فِي سَانْ دِيِّيْغُو أَدَوَاتٍ تَجْرِيبِيَّةٍ وَحَاسُوبِيَّةٍ مُتَقَدِّمَةٍ لِيُوَضِّحَوَا بِالضَّبْطِ كَيْفَ يَتَفَاعَلُ الْإِنزِيمُ مَعَ الْغِشَاءِ وَيُسْتَخْرِجُ رُكَائِزَهُ الْمُحَدَّدَةَ. يُتَمُّ نَشْرُ النَّتَائِجِ فِي 3 يَنَايِرِ ٢٠٢٢ فِي الْعَدَدِ الْإِلِكْتُرُونِيِّ مِنْ وَقَائِعِ الْأَكَادِيمِيَّةِ الْوَطَنِيَّةِ لِلْعُلُومِ.

يَعْمَلُ Lp-PLA2 عَلَى الْبُرُوتِينَاتِ الدَّهْنِيَّةِ فِي مُجَرَّى الدَّمِ، بِمَا فِي ذَلِكَ الْأَشْكَالَ الشَّائِعَةَ مِثْلَ الْبُرُوتِينِ الدَّهْنِيِّ مِنْخَفِضِ الْكَثَافَةِ (LDL) وَالْبُرُوتِينِ الدَّهْنِيَّ عَالِيَّ الْكَثَافَةِ (HDL). تَتَكَوَّنُ هَذِهِ الْجَسِيمَاتُ الْبُرُوتِينِيَّةِ الدَّهْنِيَّةِ مِنْ طَبَقَةِ كُرَوِيَّةٍ مِنَ الْفُوسْفُوْلِيبِيدَاتِ تَحِيطُ بِقَطْرَةٍ مِنَ الدُّهُونِ وَإِسْتِرَاتِ الْكُوَلِيسْتِرُوْلِ. بِمُرُوْرِ الْوَقْتِ، تَتَأَكَّسَدُ الْفُوسْفُوْلِيبِيدَاتُ فِي هَذِهِ الطَّبَقَةِ الْخَارِجِيَّةِ، مِمَّا يَجْذَبُ الْجِذُورَ الْحُرَّةَ وَيَزِيدُ مِنْ الْأَكْسِدَةِ، مِمَّا يُسَاهِمُ فِي تَرَاكُمِ اللَّوِيحَاتِ وَأَمْرَاضِ الْقَلْبِ وَالْأَوْعِيَةِ الدَّمَوِيَّةِ. يَسْتَخْرِجُ Lp-PLA2 هَذِهِ الْفُوسْفُوْلِيبِيدَاتِ الْمُؤَكَّسَّدَةِ مِنْ غِشَاءِ الْبُرُوتِينِ الدَّهْنِيِّ وَيُطْلِقُ أَحْمَاضَهَا الدَّهْنِيَّةَ لِيَتَمَّ اسْتِقْلَابُهَا بِشَكْلٍ أَكْبَرَ. إِنَّ فَهْمَ كَيْفِيَّةِ عَمَلِ هَذِهِ الْعَمَلِيَّةِ بِالضَّبْطِ يَخْلُقُ فُرَصًا جَدِيدَةً لِلْعُلاجَاتِ ضِدَّ أَمْرَاضِ الْقَلْبِ وَالْأَوْعِيَةِ الدَّمَوِيَّةِ.

قَالَ إِدْوَارْدُ أَ. دِينِيس، دُكْتُورَاهُ، الْمُؤَلِّفُ الرَّئِيسِيُّ لِلدِّرَاسَةِ وَأَسْتَاذٌ مُتَمَيِّزٌ فِي عِلْمِ الْأَدْوِيَّةِ وَالْكِيمْيَاءِ وَالْكِيمْيَاءِ الْحَيَوِيَّةِ فِي كُلِّيَّةِ الطِّبِ بِجَامِعَةِ كَالِيفُورْنِيَا فِي سَانْ دِيِّيْغُو: "أَنَا سَعِيدٌ جِدًّا لِأَنَّنَا تَمَكَّنَا مِنَ التَّعَمُّقِ أَكْثَرَ فِي كَيْفِيَّةِ عَمَلِ هَذَا الْإِنزِيمِ أَكْثَرَ مِنْ أَيِّ وَقْتٍ مُضَى". "بِاِسْتِخْدَامِ أَحْدَثِ الْتَّطْوِّرَاتِ فِي عِلْمِ الدُّهُونِ وَالْمُحَاكَاةِ الدِّيْنَامِيَّةِ الْجَزِيْئِيَّةِ الْحَاسُوبِيَّةِ، حَصَلْنَا عَلَى صُوَرَةٍ تُسَاوِي أَلْفَ كَلِمَةٍ. لَدَيْنَا الْآنَ أَفْلَامٌ تَظْهَرُ كَيْفَ يَعْمَلُ هَذَا الْإِنزِيمُ عَلَى الْمُسْتَوَى الذَّرِّيِّ، وَيَجِبُ أَنْ تَسَاعَدُنَا فِي مَعْرِفَةِ طُرُقِ لِتَفْعِيلِ أَوْ تَعْطِيلِ الْإِنزِيمِ حَسْبَ الضَّرَوْرَةِ لِلصِّحَّةِ."

كَشَفَتْ هَذِهِ الْمُقَارَبَةُ الْمُتَقَدِّمَةُ عَنْ مَنْطَقَةٍ بِبَبْتِيدِيَّةٍ مُحَدَّدَةٍ تَتَكَوَّنُ مِنْ حِلْزُونَيْنِ أَلْفَا مُتَصَلَّيْنِ بِحَلَقَةٍ تَعْمَلُ كَبَوَابَةٍ لِمَوْقِعِ الْإِنزِيمِ النَّشِيطِ. عَادَةً مَا تَكُونُ هَذِهِ الْبَوَابَةُ فِي وَضْعِ "مُغْلَقٍ"، وَلَكِنَّ عِنْدَمَا يَرْتَبِطُ Lp-PLA2 بِغِشَاءِ الْفُوسْفُوْلِيبِيدِ، فَإِنَّهُ يَخْضَعُ لِتَغْيِيرٍ تَكْوِينِيَّ أَلْوَسْتِيِّرِيِّ يَفْتَحُ الْبَوَابَةَ وَيَزِيدُ مِنْ حَجْمِ الْمَوْقِعِ النَّشِيطِ. أَظْهَرَ فِرِيقُ دِينِيس، بِقِيَادَةِ الْمُؤَلِّفِ الْأَوَّلِ فَارْنَافَاسِ د. مُوتْشَلِيسِ، دُكْتُورَاهُ، أَيْضًا أَيُّ رُكَائِزِ الْفُوسْفُوْلِيبِيدِ الْمُؤَكَّسَّدَةِ لَدَيْهَا أَعْلَى تَقَارُبٍ مَعَ Lp-PLA2. كَمَا حَدَّدُوا جَيْبَ ارْتِبَاطٍ مَمِيَّزٍ عَنْ جَيَوِبِ ارْتِبَاطِ مُثَبِّطَاتِ الْأَدْوِيَّةِ الْمَعْرُوفَةِ، وَالَّذِي قَدْ يَكُونُ هَدَفًا جَدِيدًا لِلْأَدْوِيَّةِ الْعِلاجِيَّةِ الْمُسْتَقْبِلِيَّةِ.

تُعَدُّ هَذِهِ الدَّرَاسَةُ الْأَحْدَثَ فِي سِلْسِلَةِ طَوِيلَةٍ مِنَ الْأَعْمَالِ مِنْ مَخْتَبَرِ دِينِيسَ لِتَطْوِيرِ نَظَرِيَّةٍ مُوَحَّدَةٍ حَوْلَ وَظِيفَةِ الْفُوسْفُوْلِيبَازَاتِ. كَانَتْ الْمَجْمُوعَةُ قَدْ قَدَّمَتْ سَابِقًا هَذَا الْمَفْهُومَ لِتَنْظِيمِ الْأَلَوِسْتِيِّرِيِّ الْمُسَهِّلِ بِالْغِشَاءِ لِإِنزيماتِ PLA2، وَلَكِنَّهَا دَرَسَتْ حَتَّى هَذِهِ النُّقْطَةِ فَقَطْ الْإِنزِيمَاتِ الَّتِي تَعْمَلُ عَلَى الطَّبَقَاتِ الثَّنَائِيَّةِ لِلْفُوسْفُوْلِيبِيدِ (كَمَا هُوَ الْحَالُ فِي الْخُلَايَا وَالْعُضَيَّاتِ دَاخِلَ الْخُلَايَا). أَكَّدَتْ هَذِهِ الدَّرَاسَةُ أَنَّ آلِيَّةَ مُمَاثِلَةٍ يُمْكِنُ اسْتِخْدَامُهَا لِتَسْهِيلِ عَمَلِ الْفُوسْفُوْلِيبَازَ عَلَى الطَّبَقَاتِ الْأَحَادِيَّةِ لِلْفُوسْفُوْلِيبِيدِ، مِثْلَ تِلْكَ الَّتِي مَوْجُودَةٌ عَلَى الْبُرُوتِينَاتِ الدَّهْنِيَّةِ.

قَالَ دِينِيسَ: "تَتَمَتَّعُ إِنزِيمَاتُ PLA2 بِجَمِيعِ أَنْوَاعِ الْوَظَائِفِ الْمُهِمَّةِ فِي الِّالتِهَابِ وَالْهَضْمِ وَصِحَّةِ الدِّمَاغِ وَالْمَزِيدِ، لِذَا مِنَ الْمُدَهِّشِ رُؤْيَةُ هَذَا التَّنَوُّعِ الْوَاسِعِ مِنَ الْإِنزِيمَاتِ يَظْهَرُ اِسْتِرَاتِيَّةَ عَمَلٍ مُمَاثِلٍ". "لَقَدْ كُنَّا نَدْرُسُ هَذِهِ الْعَائِلَةَ الْفَائِقَةَ مِنَ الْإِنزِيمَاتِ مُنْذُ مَا يَقْرَبُ مِنْ ٥٠ عَامًا، لِذَا فَإِنَّ الْحُصُولَ أَخِيرًا عَلَى هَذِهِ الصُّوَرِةِ الْكَامِلَةِ لِكَيْفِيَّةِ عَمَلِهَا أَمْرٌ مَرِضٍ حَقًّا، وَيَتَقَدَّمُ الْمَجَالُ بِأَكْمِلَهٍ."

الْمُؤَلِّفُونَ الْمُشَارِكُونَ هُمْ: دَايْكِي هَايَاشِي، أَلِيكْسِيسُ م. فَاسْكِيزِ، جِيَانٌ كَاوُ وَجِ. أَنْدْرُو مَكَامُونُ، جَمِيعُهُمْ فِي جَامِعَةِ كَالِيفُورْنِيَا فِي سَانْ دِيِّيْغُو.

# # #

وَقَائِعُ الْأَكَادِيمِيَّةِ الْوَطَنِيَّةِ لِلْعُلُومِ 10.1073/pnas.