نموذج حاسوبي لإنزيم الدم قد يؤدي إلى أدوية جديدة لأمراض القلب والأوعية الدموية

الصورة: Lp-PLA2 في تكوينه "المغلق" (يسار) وتكوينه "المفتوح" (يمين) عند ارتباطه بطبقة الفوسفوليبيد الأحادية.
المزيد من المعلومات: المصدر: علوم الصحة بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو

تلعب البروتينات المرتبطة بالغشاء دورًا حيويًا في مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية، ومع ذلك، لا يُعرف الكثير عن آلية ارتباطها بالغشاء. إنزيم الفوسفوليباز A2 المرتبط بالبروتينات الدهنية (Lp-PLA2) هو أحد هذه البروتينات التي تلعب دورًا مهمًا في صحة القلب والأوعية الدموية، لكن آلية عمله على غشاء الفوسفوليبيد كانت غير معروفة. لمعالجة هذا الأمر، استخدم الباحثون في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو أدوات تجريبية وحاسوبية متقدمة لتوضيح كيفية تفاعل الإنزيم مع الغشاء واستخراج ركائزه المحددة. تم نشر النتائج في 3 يناير 2022 في العدد الإلكتروني من وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.

يعمل Lp-PLA2 على البروتينات الدهنية في مجرى الدم، بما في ذلك الأشكال الشائعة مثل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) والبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). تتكون هذه الجسيمات البروتينية الدهنية من طبقة كروية من الفوسفوليبيدات تحيط بقطرة من الدهون وإسترات الكوليسترول. مع مرور الوقت، تتأكسد الفوسفوليبيدات في هذه الطبقة الخارجية، مما يجذب الجذور الحرة ويزيد من الأكسدة، ويساهم في تراكم اللويحات وأمراض القلب والأوعية الدموية. يستخرج Lp-PLA2 هذه الفوسفوليبيدات المؤكسدة من غشاء البروتين الدهني ويطلق أحماضها الدهنية ليتم استقلابها بشكل أكبر. إن فهم كيفية عمل هذه العملية بدقة يفتح فرصًا جديدة لعلاجات أمراض القلب والأوعية الدموية.

قال إدورد أ. دينيس، دكتوراه، المؤلف الرئيسي للدراسة وأستاذ متميز في علم الأدوية والكيمياء والكيمياء الحيوية في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو: "أنا سعيد جدًا لأننا تمكنا من التعمق أكثر في كيفية عمل هذا الإنزيم أكثر من أي وقت مضى". "باستخدام أحدث التطورات في علم الدهون والمحاكاة الديناميكية الجزيئية الحاسوبية، حصلنا على صورة تساوي ألف كلمة. لدينا الآن أفلام تظهر كيف يعمل هذا الإنزيم على المستوى الذري، ويجب أن تساعدنا في معرفة طرق تفعيل أو تعطيل الإنزيم حسب الحاجة للصحة."

كشفت هذه المقاربة المتقدمة عن منطقة ببتيدية محددة تتكون من حلزونين ألفا متصلين بحلقة تعمل كبوابة لموقع الإنزيم النشط. عادةً ما تكون هذه البوابة في وضع "مغلق"، ولكن عندما يرتبط Lp-PLA2 بغشاء الفوسفوليبيد، فإنه يخضع لتغير تكويني ألوستيري يفتح البوابة ويزيد من حجم الموقع النشط. أظهر فريق دينيس، بقيادة المؤلف الأول فارنافاس د. موتشاليس، دكتوراه، أيضًا أي ركائز الفوسفوليبيد المؤكسدة لديها أعلى تقارب مع Lp-PLA2. كما حددوا جيب ارتباط مميزًا عن جيوب ارتباط مثبطات الأدوية المعروفة، والذي قد يكون هدفًا جديدًا للأدوية العلاجية المستقبلية.

تعد هذه الدراسة الأحدث في سلسلة طويلة من الأعمال من مختبر دينيس لتطوير نظرية موحدة حول وظيفة الفوسفوليبازات. كانت المجموعة قد قدمت سابقًا هذا المفهوم لتنظيم الألوستيري المسهّل بالغشاء لإنزيمات PLA2، لكنها درست حتى هذه النقطة فقط الإنزيمات التي تعمل على الطبقات الثنائية للفوسفوليبيد (كما هو الحال في الخلايا والعضيات داخل الخلايا). أكدت هذه الدراسة أن آلية مماثلة يمكن استخدامها لتسهيل عمل الفوسفوليباز على الطبقات الأحادية للفوسفوليبيد، مثل تلك الموجودة على البروتينات الدهنية.

قال دينيس: "تتمتع إنزيمات PLA2 بجميع أنواع الوظائف المهمة في الالتهاب والهضم وصحة الدماغ والمزيد، لذا من المدهش رؤية هذا التنوع الواسع من الإنزيمات يظهر استراتيجية عمل مماثلة". "لقد كنا ندرس هذه العائلة الفائقة من الإنزيمات منذ ما يقرب من 50 عامًا، لذا فإن الحصول أخيرًا على هذه الصورة الكاملة لكيفية عملها أمر مرضٍ حقًا، ويدفع المجال بأكمله إلى الأمام."

المؤلفون المشاركون هم: دايكي هاياشي، أليكسيس م. فاسكيز، جيان كاو وج. أندرو مكامون، جميعهم في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو.

# # #

وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم 10.1073/pnas.